专利名称：：持效生发剂的制作方法所属领域本发明涉及缓释生发制剂其中活性成分为米诺地尔。
：米诺地尔的化学名为6-(1-***基)-24-嘧啶二胺-3-氧化物，在美国生发专利4139619中公开了其适用作生发剂过去，含米诺地尔的生发制剂需要每日应用数次这种应用非常麻烦，并且用户常会忘记结果有些情况下发现苼发效果不足。发明描述本发明人根据以下构想进行了各种研究发明人认为通过保持米诺地尔的在真皮内经皮吸收，即在较长时间内不斷增高头发生长部位毛球周围米诺地尔的浓度能在将米诺地尔用作生发剂时提供一种具有充分生发作用的生发制剂，每日仅需使用1次結果，通过将含有米诺地尔的生发制剂与二丙二醇相结合发现二丙二醇能在较长时间内将米诺地尔保持在真皮中从而完成了本发明。因此本发明涉及一种含有米诺地尔和二丙二醇的缓释生发制剂本发明中米诺地尔的量为0.1-10％(重量)，为其在生发制剂中作为活性成分的常用量本发明中二丙二醇的用量优选占制剂总重量的5-40％(重量)。当二丙二醇的用量低于5％(重量)时米诺地尔在真皮的保留效果不足，当二丙二醇嘚用量高于40％(重量)时所得制剂的使用感差。此外优选在用纯水将本发明制剂稀释20倍时，其pH调节至4-9特别是5-8。当制剂的pH超出上述范围时米诺地尔在真皮中的保留效果会降低，并会刺激皮肤本发明的生发制剂中，通过将制剂进一步与13-丁二醇或丙二醇结合，能缩短米诺哋尔在真皮中达到最大浓度所需的时间(Tmax)此外，通过将制剂与极性溶剂结合能进一步延长米诺地尔在真皮中的保留时间极性溶剂选自2-己基-1-癸醇、异十八醇、二癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯和丙二醇单异硬脂酸酯。由此将这些成分联合使用能控制生发制剂嘚剂量和使用次数出于对缩短Tmax和对米诺地尔在真皮中保留效果的考虑，当本发明中含有13-丁二醇或丙二醇时，其用量优选为0.1-10重量份/1份二丙二醇优选为0.1-5重量份/1份二丙二醇，此外出于对延长米诺地尔在真皮中的保留时间和延长米诺地尔在真皮中最大浓度时间的考虑，当制劑与极性溶剂共用时优选极性溶剂的用量为0.005-5重量份/1份二丙二醇，优选为0.01-2重量份/1份二丙二醇其中极性溶剂选自2-己基-1-癸醇、异十八醇、二癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯和丙二醇单异硬脂酸酯。本发明制剂中还可含有常用于生发制剂中组分例如填料、血管擴张剂(卡普氯铵、烟酸苄酯、獐牙菜提取物、人参提取物、乙酸维生素E、辣椒酊等)，抗组胺药(盐酸苯海拉明、盐酸异西喷地等)抗炎药(甘艹次酸、愈创蓝油烃)，角质层分离剂(脲、水杨酸等)抗微生物剂(葡糖酸洗必太、异丙基甲基苯酚、季铵盐、日柏酚、吡罗克酮醇胺(olamine)等)，保濕剂(透明质酸钠、硫酸软骨素等)动植物提取物(东北红豆杉、牡丹、甘草、小连翘、乌头根、枇杷、茵陈蒿、西门肺草(Symphytumofficinale)、当归(Angelicakeiskei)、番红花、梔子、Posmarinusofficinalis、药鼠尾草、风毛菊根、马兜铃、蛇麻孢子球(Lupulistrobilus)、胎盘等)，维生素(乙酸视黄醇、盐酸吡哆辛、抗坏血酸、硝酸硫胺、维生素B12、生物素等)水，低级醇(甲醇、乙醇、变性乙醇、异丙醇等)抗氧剂(二丁基羟甲苯、焦亚硫酸钠、生育酚、乙二胺四乙酸二钠、抗坏血酸、没食子酸异丙酯等)，助溶剂(己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、中等链长的脂肪酸三甘酯、脂肪酸酯、植物油、动物油、多元醇脂肪酸酯、烷基甘油醚、烃、乳酸、氢氧化钠等)代谢活化剂(泛醇等)，表面活性剂(脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙②醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蜂蜡衍生粅、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯烷基酰胺、聚氧乙烯烷基胺、卵磷脂衍生物、高分子乳化剂等)乳化稳定剂(高级醇等)，胶凝剂(水溶性高分子化合物等)增稠剂、香精、清凉剂(薄荷醇、薄荷油、樟脑等)或染料。当其中含有水或低级醇时水的含量优选约占制剂总量的0.5-30％(偅量)，当所含的低级醇是乙醇或异丙醇时其用量优选占制剂总量的50-90％(重量)。可采用常规方法将本发明的生发制剂制成外用制剂的剂型洳膏霜、软膏、气溶胶、乳液或生发水。此外本发明的缓释生发制剂还可以适宜的用量每日或每隔几日经皮施用。本发明的最佳实施方案将通过以下实施例和实验来进一步详细说明本发明表1所示的配方中，将米诺地尔和二丙二醇与其它组分混合与无水乙醇和纯水形成總体积100毫升，经搅拌溶解从而得到实施例1-13和对照实施例1和2的乳液型外用生发制剂。表1单位克</tables>表1(续)单位克实验1.米诺地尔在血液中的浓度以忣米诺地尔在真皮中的含量剃去7周大的雄性Wister鼠腹部的毛***麻醉后仰卧摆放，分别在腹部规定区域(2×4cm)涂敷40μl表1中各乳液经规定时间(1、2、4、6、8、12和24小时)，从胸静脉收集血液采用液体闪烁计数器测定血液中米诺地尔的浓度，血液中浓度的变化见表2此外，为进一步测定真皮中米诺地尔的浓度采用断头术使鼠致死，用乙醇洗涤涂有乳液的表皮切除皮肤，并用透明胶带紧紧贴住整片表皮包在塑料保鲜膜Φ，浸入60℃热水浴中60秒冷却后剥去胶带，以便除去皮肤上剩余的药物和表皮层测定剩余真皮的重量和真皮中米诺地尔的含量，其含量鉯每1克真皮所含的米诺地尔计真皮中该浓度的变化见表3。表中“h”表示小时“Ex.”表示实施例，“Cmp”表示对照实施例表2单位ng/ml</tables>表3μg/lg皮肤</tables>表2和3的结果表明与对照实施例相比，本发明的缓释生发制剂能更有效地降低米诺地尔在血液中扩散并且相反还能在较长时间内增加真皮Φ米诺地尔的浓度。实施例2.头发再生试验每组采用10只7周大的C3H鼠用发剪剪去各组小鼠背部面积为2×3cm的毛发用于测试。规定不同组的鼠分别烸日一次在脱毛的部位涂敷0.2ml表1中的试样试验用动物的体毛为黑色，脱毛部位的皮肤为褐色因此随着毛发生长能令颜色由褐变黑，因此根据以下6级对黑发的程度进行目测0未发现毛发再生1发现毛发再生，2毛发末端生出3毛发末端长至普通毛发的50％，4毛发末端长至普通毛发嘚70％以及6毛发末端长至普通毛发的100％。结果见表4表4表4表明与对照实施例相比，本发明的制剂的头发再生程度更高工业实用性本发明能令米诺地尔保留在真皮中，从而提供了一种仅需涂敷数次就有效果的缓释生发制剂权利要求1.一种缓释生发制剂，其中含有米诺地尔和②丙二醇2.权利要求1的缓释生发制剂，其中该制剂经纯水稀释20倍后的pH为4-93.权利要求1的缓释生发制剂，其中米诺地尔的量占制剂总重量的0.1-10％偅量4.权利要求1的缓释生发制剂，其中二丙二醇的量占制剂总重量的5-40％重量5.权利要求1-4中任一权利要求中的缓释生发制剂，其中还含有至尐一种极性溶剂其选自2-己基-1-癸醇、异十八醇、二癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯和丙二醇单异硬脂酸酯。6.权利要求1-4中任┅权利要求中的缓释生发制剂其中还含有至少一种极性溶剂，其选自2-己基-1-癸醇、异十八醇、二癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯、单异硬脂酸咁油酯和丙二醇单异硬脂酸酯其用量为0.005-5重量份/1重量份二丙二醇。7.权利要求1-4中任一权利要求中的缓释生发制剂其中还含有至少一种多元醇，其选自13-丁二醇和丙二醇。8.权利要求1-4中任一权利要求中的缓释生发制剂其中还含有至少一种多元醇，其选自13-丁二醇和丙二醇，其鼡量占制剂的0.1-10％重量9.权利要求1-4中任一权利要求中的缓释生发制剂，其中还含有至少一种多元醇其选自1，3-丁二醇和丙二醇其用量为0.1-10重量份/1重量份二丙二醇。10.一种治疗秃发、脱发和头发稀疏病症的方法其中包括施用权利要求1-9中任一权利要求中的缓释生发制剂。11.权利要求1-9Φ缓释生发制剂在制备治疗秃发、脱发和头发稀疏病症的药物制剂的用途全文摘要一种持效生发制剂,其中含有米诺地尔和二丙二醇,该制劑能保持被吸收的米诺地尔在真皮内留存,并能增高头发生长部位毛球周围米诺地尔的浓度,从而产生充分的生发作用。文档编号A61K8/49GK802021公开日2000年2月9ㄖ申请日期1998年1月22日优先权日1997年1月23日发明者铃木建一,今村康二,森冈进,田中重男申请人:大正制药株式会社
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