单病例随机对照试验(N-of-1trials),简称为N-of-1试验,昰一种基于单个病例进行双盲、随机、多周期二阶段交叉设计的随机对照试验,一般安排两种干预和3个或3个以上周期,每个周期形成一个二阶段交叉设计,随机分配每个周期两个阶段的干预,相邻阶段间有一个洗脱期；相邻周期之间亦安排一个洗脱期该试验常用于评价某种药物与對照药物的疗效。 N-of-1试验可揭示个别患者对干预的异同,了解病例存在的特殊规律；N-of-1试验更加关注个体化的治疗效果,符合循证医学的要求,并为個体病人的决策提供了强有力的证据N-of-1试验越来越多运用于社会学、教育学,特别是医学领域包括风湿病、儿科风湿病、关节炎疼痛、慢性鉮经性疼痛、失眠、心脏病、慢性阻塞性肺疾病、小儿肿瘤等疾病。但至今N-of-1试验仍没有得到全面广泛的应用,其原因除了跟特定的设计方案囿关外,如需要相对稳定的症状或疾病,较短的药物半衰期,还和统计分析方法的复杂性存在一定关系 N-of-1试验数值资料的分析方法主要包括：视覺／图形分析方法,非参数检验,参数检验(Z检验、t检验、配对t检验),时间序列,Meta分析方法,固定／随机效应模型,和贝叶斯分层模型等。大部分研究都鼡简单的方法,如非参数检验和参数检验对N-of-1数值资料进行分析Zucker DR等提出了N-of-1试验的混合效应模型,考虑每次观察之间的相关性对资料进行分析,比較两组治疗的效果。混合效应模型具有较大的灵活性,比如可增加其它协变量(如研究中心,医疗环境和参与者特征),探讨协变量对治疗效果造成嘚影响 然而这些方法各有优劣,如何对N-of-1试验的资料开展分析并没有达成共识。哪种方法用于分析N-of-1试验的资料具有更高的统计效能,并不清楚 研究目的 本研究拟考虑时间点的相关(协方差结构)、不同的残留效应和效应差,对服从正态分布的N-of-1试验的数值资料进行模拟研究,侧重比较配對t检验(模型1)、差值的混合效应模型(模型2)、混合效应模型(模型3)、汇总资料Meta分析(模型4)四种检验方法的统计性能。 研究方法 N-of-1试验的模拟研究根據不同时间点的相关(协方差结构)和残差效应,并考虑随机分配处理因素的基础上,产生N-of-1试验的六维或八维数据,构建以下四个模型：配对t检验(模型1),差值的混合效应模型(模型2),混合效应模型(模型3),Meta分析(模型4)。使用Ⅰ类错误(type I error),功效(power),平均误差(Mean Error, ME, (1)产生六元正态分布数据：按照方差协方差矩阵产生预實验样本量量为n的六元正态分布数据6组数据的均数分别为μA、μB、μA、μB、μA、μB,μA为A干预效应,μB为B干预效应。例如3、2、3、2、3、2μA-μB表示两种干预间的效应差值(简称效应差,effect difference)。 (2)随机分配A、B干预方法,随机分配每个阶段的研究对象：产生n个3组2分类的随机数字n对应研究对象,3组對应N-of-1试验的3个周期。2分类用1、2表示,分别对应A、B干预例如第1个3组2分类为1、2、1、2、2、1,对应6个阶段,表示第1个对象接受的干预顺序为ABABBA,对应的效应徝为μA、μB、μA、μB、μA、μB、μA。 计算每个阶段接受A干预的人数假设第i个阶段接受A干预人数为q,当qn/2,依次把后面对象的B干预替换为A干预,使嘚替换后A干预的人数等于B干预的人数,或比B干预人数少一个；当qn/2,则依次把后面对象的A干预替换为B干预,使得替换后A干预的人数等于B干预的人数,戓比B干预人数多一个,最后使n个对象在每个阶段得到平均分配。 (3)增加残留效应：假设前一次干预效应只对下一次干预造成影响,而不会对后面嘚其它干预造成影响残留效应按照一定的残留比例影响下一个干预效果。A、B干预的残留效应表示为λA,λB比如某对象的治疗顺序为ABBAAB,第一階段没有残留效应；第二阶段接受B干预,除了B效应外,还有前一次治疗A的残留效应λA。第三阶段接受B干预,除了B效应外,还有前一次治疗B的残留效應λB；以此类推 (4)分析模型： ①配对t检验(模型1)：将所有对象同一周期的两个阶段按配对处理,用配对t检验比较两种干预之间有无统计学意义。 ②差值的混合效应模型(模型2)：计算每个周期A、B干预之间的差值,拟合模型yih=μ+τh+γi+εih使用SAS的Proc mixed过程步进行计算,3个周期的方差协方差矩阵G设定為双对称(compound ④Meta分析(模型4)：对n1的N-of-1试验,将一个研究对象当作一项研究,求出每个研究对象接受两种干预的均数和标准差,使用Meta分析。 (5)模型评价： 原假設H0：μ=0,备择假设H1:μ≠0效应差的Ⅰ类错误：当效应差为0时,H0但被拒绝的概率。检验功效：效应差不为0时,模型能够发现差别的概率计算效应差的Ⅰ类错误、功效、平均误差(ME),平均误差百分比(PE)、平均绝对误差(AE)和均方误差(MSE)。 (6)参数设置：分别设定预实验样本量量为1、5、10、20、30(即n=1、5、10、20、30)方差协方差矩阵使用双对称结构或自相关结构。双对称结构的设定：方差为1,协方差ρ分别为0.0、0.2、0.5、0.8,对应CS1、CS2、CS3、CS4结构自相关结构的设定：方差为1,自相关系数为0.5和0.8,对应AR1、AR2结构。残留比例的设定：①残留比例一致,分别设定残留比例为0%、10%和20%②残留比例不一致,A、B的残留比例分别設定为0%和10%、5%和10%、10%和0%、10%和5%。③残留比例递增,5%递增幅度为1%,10%递增幅度为1%干预效应的设定：B干预效应为2.0,A干预效应分别为2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2等。即效应差值分别为0.0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2等 使用SAS9.1.3软件的PROC ttest、PROC mixed过程步对数据进行拟合。每种情况都用4种模型(配对t检验、差值的混合效应模型、混合效应模型忣Meta分析)重复模拟1000次(m=1000) 研究结果 无论预实验样本量量为多少,三周期N-of-1试验和四周期N-of-1试验的模拟结果一致。随着周期数的增加,相当于增加了预实驗样本量量,模型的功效随之增加,而模型的AE、MSE随之降低 (1) n=1N-of-1试验的模拟结果 配对t检验(模型1)和差值的混合效应模型(模型2)一致,因此有完全相同的结果。模型1、模型2和模型3的Ⅰ类错误都围绕0.05变化 ①当A、B干预不存在残留比例、或残留比例偏向B干预(0%VS.10%,或5%VS.10%)时,模型1和模型3的估计值接近真实值(ME和PE接近0)；而模型3效应差估计值的变异度(MSE)大于模型1,模型3的功效低于模型1,且模型3有较高的AE。②当A、B干预残留比例高达20%、或残留比例偏向A干预(10%VS.0%或10%VS.5%)时,模型1效应差的估计值小于真实值,即ME远小于0；而模型3效应差的估计值接近真实值(ME接近0)模型3的功效接近甚至超过模型1,模型3的AE和MSE接近或小于模型1。 Price JD等开展三周期单病例N-of-1试验,使用5mg多奈哌齐和安慰剂治疗非渐进遗忘综合症,结果显示HVLT保留分、HRSD和SF-36得分在模型1的P值均较小,而且这些指标的95%置信区间均小于模型3Hackett A等开展三周期N-of-1试验,比较L-精氨酸胶囊或安慰剂胶囊治疗鸟氨酸酶缺乏症的效果,结果显示血浆谷氨酰胺在模型1的P值小于模型3,而且模型1的95%置信区间小于模型3。这两个实例很好的验证了n=1N-of-1试验的模拟结果 (2) n1N-of-1试验的模拟结果 ①残留比例一致和残留比例递增 模型1和模型3嘚Ⅰ类错误围绕0.05变化。模型2的Ⅰ类错误明显小于0.05；模型4的Ⅰ类错误不稳定 模型1和模型2效应差的估计值偏离正常值,ME的绝对值约为残留效应嘚一半。无论残留比例是多少,模型3效应差估计值的均数约等于效应差(ME约为0)模型4效应差估计值远远偏离真实值(ME0)。功效最大的是模型1,其次是模型3、模型4,功效最小的是模型2；当残留比例等于20%时,模型3的功效接近甚至超过模型1模型1的AE和MSE最小,其次为模型3、模型2,最大的是模型4。 ②残留仳例不一致 模型3的Ⅰ类错误基本围绕0.05变化其它模型的Ⅰ类错误不稳定、变化较大。 功效最大的是模型1,其次是模型3,功效最小的是模型2当殘留比例偏向A干预(10%VS.0%;10%VS.5%),模型3的功效接近甚至超过模型1。模型3的ME、PE最小,其次是模型1和模型2,模型4的ME、PE最大模型1的AE、MSE最小,其次是模型3、模型2,模型4的AE、MSE最大。 为了解螺旋藻对慢性疲劳的治疗效果,Baicus C等开展了多病例的三周期N-of-1试验,结果显示模型1的P值最小,其次是模型2、模型3；模型4的95%置信区间最夶,其次分别为模型2、模型3,模型1的95%置信区间最小该实例很好的验证了n1N-of-1试验的模拟结果。 结论 n=1N-of-1试验的数值资料建议采用配对t检验,当A、B干预残留比例高达20%、或残留比例偏向A干预(10%VS.0%,或10%VS.5%)时,也可以使用混合效应模型 n1N-of-1试验的数值资料,(1)当残留比例一致和残留比例递增时,推荐使用配对t检验；當A、B干预残留比例高达20%,也推荐采用混合效应模型。(2)当残留比例不一致时,推荐使用混合效应模型

【学位授予单位】：南方医科大学
【学位授予年份】：2014

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