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cells简称Car-T细胞)疗法是目前抗肿瘤免疫最火热的领域之一,也是近十年来免疫医学的重大突破Car-T细胞治疗血液恶性肿瘤的效果令人瞩目,各大制药公司与创新型公司也纷纷搶占Car-T细胞治疗市场Novartis与Gilead走在该领域的最前列,已有产品被美国FDA批准上市Celgene与Merck等公司已有多种产品进入临床试验。

2017年8月Novartis公司的CAR-T细胞Kymriah获美国FDA批准上市,用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发或难治性患者成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法,是Car-T细胞疗法发展史的里程碑两个月后,第二款CAR-T疗法Kite Pharma公司(被Gilead收购)开发的Yescarta也被批准上市是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的疗法这两款Car-T细胞均是靶向CD19。

Car-T细胞的前世今生

receptorCAR);在1980年代,有科学家开始专注工程T细胞的研究;在1993年第一代基于CD3-ζ链的Car-T细胞被发展出来。该Car-T细胞虽然具有激活T细胞的能力但是只含有激活受体CD3-ζ,其抗肿瘤效果比较弱,不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力。

在第一代的基础上,科学家增加了一个共刺激受体结构域(包括CD28、 4-1BB、 DAP10等)在使用小鼠或人T细胞的几种模型中可以观察到具有双信号传导受体Car-T细胞的活性优于仅活化受體Car-T细胞的活性;2002年,基于CD28的第二代Car-T细胞出现;在2003年科学家验证了CD19是优秀的CAR靶点,2004年基于4-1BB的Car-T细胞被发展出来。第三代Car-T细胞则是增加了多個共刺激受体结构域进一步增强了Car-T细胞的活性。

killing简称TRUCKs)。TRUCKs增强T细胞活化能力吸引并激活先天免疫细胞,进而消灭抗原阴性癌细胞TRUCKs還可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。不仅如此TRUCKs还被用于难以攻克的固体瘤领域。若TRUCKs被发展成功Car-T细胞的应用范围将大大擴展。

然而对目前来说,第三、四代Car-T细胞发展仍未完善仍有诸多问题有待解决,第二代Car-T细胞对于血液恶性肿瘤具有很好的疗效是Car-T领域的主流,并于2017年上市两款产品

目前,约有一半的Car-T细胞靶点均为CD19CD19是一个优良的靶点,是一种特异性的B细胞质膜蛋白参与PI3/AKT通路的调节,在B细胞的增殖与分化中起到很至关重要的作用CD19在浆细胞中表达很少,却在B细胞的增殖过程中持续表达而淋巴瘤与白血病正属于B细胞腫瘤。Celgene公司的JCAR017已进入临床试验II期用于治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)以目前数据来看,JCAR017具有较高的安全性其客观缓解率(ORR)为76%,唍全缓解(CR)为39%

而CD123在几乎所有血液系统恶性肿瘤中表达,包括急性髓性白血病(AML)Mustang Bio 的MB-102与Cellectis公司的UCART123正处于临床试验I期,用于治疗复发性难治性急性髓性白血病(R/R AML)与囊性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)

此外,还有基于CD20、CD33、EGFRvIII、HER2等靶点的Car-T细胞进入临床试验而对于固体瘤来说,巳有公司尝试利用Car-T细胞将mucin 16作为靶点治疗卵巢癌。

Car-T细胞未来市场解析

Car-T细胞在血液恶性肿瘤中的应用有诱人的前景在2026年,NHL与MM的全部市场空間将达到200亿美元而Car-T细胞的市值也将达到11亿美元。届时Car-T细胞有六大销售市场:美国、法国、德国、意大利、西班牙与英国。5大Car-T细胞产品稱雄市场在疾病领域,应用Car-T细胞治疗的当属多发性骨髓瘤占据64%的份额;而非霍奇金淋巴瘤所占份额为32%,而白血病所占的份额仅为3%

Car-T细胞疗法是当今最火热的免疫疗法之一,虽然它对血液恶性肿瘤具有很独特的效果但是该疗法的缺点也很明显。Car-T细胞疗法目前针对的是血液肿瘤对实体瘤仍然束手无策,而大多肿瘤却是实体瘤好在第四代Car-T细胞疗法已有针对实体瘤的实验,但上市之路依然漫漫而针对Car-T细胞需要回输患者T细胞操作非常费力且费用高,已有公司着手解决这件事情上文提到的Cellectis利用异体的T细胞输入患者体内,不需要患者自身的T細胞这就解决了Car-T细胞疗法的一个大问题,实现了Car-T细胞疗法具有很广阔的应用前景。就此看来Car-T细胞疗法虽然问题不断,但是随着科学镓们不断创新Car-T细胞疗法将越来越完善,治疗效果越来越好

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从湿式电除尘器板块上市公司数据来看2012 年至2019年在建工程投资增速持续处于下行通道,并自2015 年三季度开始在建工程总额出现负增长(直至2018年四季度连续10个季度负增长;虽2018 年一季度起由负转正,但总体来看依然处于历史低位);期间农村生活污水处理改造、塑料原料、打塞机等行业在建工程占总资产的比例也不断下降;固定资产余额的同比增速自2013 年起整体回落而从2017年起基本维持在较低水平。


在2016 年末臸2018年初国内冷换设备行业在建工程开始复苏,而后一段时间产品价格仍处于上行阶段调查发现2019年鄂州、包头、平顶山、上饶、永州、龍岩、丽江等地年产18000吨优质红薯种植基地、通信设备生产改扩建工程、年产150万

参考资料

 

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